მუზეუმის ისტორია 1852 წლის 22 მაისს დაიწყო. თავდაპირველად ის რუსეთის გეოგრაფიული საზოგადოების კავკასიის განყოფილების მუზეუმი გახლდათ.
1865 წელს გეოგრაფიული საზოგადოების მუზეუმის ბაზაზე, გუსტავ რადეს ინიციატივით, კავკასიის მუზეუმი ჩამოყალიბდა. 1867 წელს მან პირველი გამოფენა მოაწყო და აქტიური მონაწილეობა მიიღო 1881 წელს ჩატარებულ არქეოლოგთა მსოფლიო კონგრესის მუშაობაში.
1919 წელს დამოუკიდებელი საქართველოს მთავარ მუზეუმს საქართველოს მუზეუმი ეწოდა. მიუხედავად 1918-1921 წლების მძიმე პოლიტიკური ვითარებისა მუზეუმს მუშაობა არ შეუწყვეტია.1921 წლიდან კი იწყება მუზეუმის საბჭოთა პერიოდი, რომელიც მეტად რთული და, ამასთან ერთად, წარმატებულიც აღმოჩნდა: ჩამოყალიბდა მუზეუმის სტრუქტურა, გაიზარდა ბიუჯეტი, მოეწყო ექსპოზიციები, ეთნოგრაფიული და არქეოლოგიური ექსპედიციები, მასშტაბური გახდა სამეცნიერო კვლევა, მაგრამ ამას 30-იან წლებში ბოლშევიკური ტერორიც ახლდა, რამაც მუზეუმის არაერთი მოამაგის სიცოცხლე იმსხვერპლა.1950-1990 წლამდე ყველაზე ნაყოფიერი პერიოდია მუზეუმის ცხოვრებაში: დამთვალიერებელთა რიცხვმა წელიწადში 450.000-ს მიაღწია, მოეწყობა არაერთი მნიშვნელოვანი გამოფენა, მათ შორის, საზღვარგარეთაც.1990 წლიდან მუზეუმს უმძიმესი ხანა დაუდგა. 1982 წელს დაწყებული გენერალური რეკონსტრუქცია შეჩერდა. მუზეუმს ძალიან რთულ პირობებში მოუხდა მუშაობის გაგრძელება, ბიუჯეტიდან თითქმის არ გამოიყოფოდა თანხა, რათა მისი უნიკალური კოლექციები სათანადოდ ყოფილიყო მოვლილი.
2004 წლის ბოლოს, ეროვნული მუზეუმის შექმნით მუზეუმების პოსტ-საბჭოური კრიზისიდან გამოსვლა იწყება. დაიწყო რეფორმა, რომელიც სამუზეუმო კოლექციების დაცვისა და ექსპონირების პირობების გაუმჯობესებას, თანამედროვე ტიპის მუზეუმის შექმნას ითვალისწინებს.
